嗎丁啉屢遭美國禁用歐盟警示 在中國成明星藥

作為明星藥，西安楊森嗎丁啉胃動力藥的廣告，遍布中國的大街小巷。但對于其不良反應(yīng)的監(jiān)管，卻相應(yīng)滯后。(視覺中國/圖)　　美國禁用，歐盟警示，中國成明星藥 嗎丁啉，真的靈?

在中國，嗎丁啉的明星藥地位不可撼動。2015年，排名中國非處方藥消化類藥品第二。

在美國、歐盟、英國，嗎丁啉屢屢遭警示，或被禁止使用，或被限制，轉(zhuǎn)為處方藥。

“咱們國家的OTC藥物管理非常混亂，我國的不良反應(yīng)監(jiān)測不健全，缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)支撐。”

53歲的老袁在乘高鐵時，發(fā)現(xiàn)椅背上的這樣一則廣告畫。

“快速緩解不消化、胃脹、脹痛。胃有動力，盡享美好一刻。”紅字白底，鮮明醒目。畫面中，一對父子正溫馨地享受美餐。小男孩身后是“嗎丁啉”的藥盒，標注著“多潘立酮片”和生產(chǎn)商西安楊森。

行李架上、車廂門邊，類似的廣告也頻頻出現(xiàn)。

作為一名患有慢性胃炎多年的病人，老袁對此并不陌生。他常常胃脹氣，每次一難受，就會掏出隨身攜帶的嗎丁啉。

這款中國一半家庭都會常備的胃藥，幾十年來早已家喻戶曉，但最近，它卻遭遇了一場圍剿風波。

連續(xù)一周，一則標題為《“嗎丁啉”在美國是非法藥物 我們竟把它當成常備藥》的新聞?wù)谏缃幻襟w引發(fā)關(guān)注。朋友圈刷屏同時，也讓老袁這樣的病號們憂心忡忡。

文章指出，在美國、加拿大和歐盟等地，監(jiān)管部門曾多次強調(diào)它的嚴重不良反應(yīng)，包括心律失常、心臟驟停、猝死。在美國，該藥更被禁止上市。

南方周末記者第一時間聯(lián)系了嗎丁啉的生產(chǎn)廠商——西安楊森制藥有限公司(以下簡稱“西安楊森”)，該公司回復，“獲悉近期媒體關(guān)于嗎丁啉多潘立酮的報道。我們在此澄清，出于商業(yè)考慮，嗎丁啉多潘立酮沒有在美國市場注冊銷售。”

不過，他們回避的一個事實是——2004年，美國食藥監(jiān)局(FDA)曾警告稱，一切含多潘立酮的藥品均非法，同時拒絕相應(yīng)的成品藥和原料藥進入美國。

國際警示頻頻

如果不是國際上的一系列限制令，很難想象國人何時不再把嗎丁啉作為居家旅行的常備藥。

嗎丁啉的通用名稱為多潘立酮片(Domperidone)，被作為胃動力藥，緩解消化不良等引起的惡心嘔吐癥狀，也作為復方產(chǎn)品治療暈動病。 1974年由美國楊森公司原創(chuàng)合成，1979年多潘立酮在瑞士和西德以嗎丁啉為商品名獲準上市。1989年，它在中國上市，目前被歸為甲類非處方藥，并被列入國家基本藥物目錄。

但近十多年，西方國家因多潘立酮片的不良反應(yīng)不斷發(fā)出警示和嚴格限制令。

從2002年起，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布過多個多潘立酮引起心律失常等癥狀的報告，并提出警示性建議。

2004年6月起，美國FDA發(fā)出多個警示，告誡婦女不應(yīng)該從其他國家獲取多潘立酮并將其作為催乳藥使用;美國FDA從未批準過這款藥物，同時拒絕相應(yīng)的成品藥和原料藥進入美國。不予批準的原因是，“FDA考慮到該藥物的嚴重不良反應(yīng)包括心律失常、心臟驟停、猝死，這些都與多潘立酮在血液中較高的濃度有關(guān)。”

2014年，在發(fā)生服用嗎丁啉藥物猝死事件后，歐洲藥品管理局(EMA)亦對多潘立酮重新評估，確認它可能引起心律失常甚至心肌梗死，對心臟可造成危及生命的風險。

EMA因此建議限制其適應(yīng)證，僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，不再適合用于緩解腹脹、胃部不適、燒心等癥狀，并建議在成人和體重超過35kg的青少年中將劑量減小至10mg，每日最多3次，使用不應(yīng)超過1周。

同年9月，英國藥物管理局(MHRA)出臺通知，宣布因為多潘立酮潛在的與心臟相關(guān)不良反應(yīng)的風險，已經(jīng)不再符合非處方藥的上市標準，取消多潘立酮的非處方藥牌照，只能作為處方藥使用，并在全英國范圍內(nèi)召回市面上所有的非處方類包裝的多潘立酮。

在中國，國家食藥監(jiān)管理總局網(wǎng)站2014年也轉(zhuǎn)發(fā)了歐盟關(guān)于多潘立酮的評估結(jié)果，作為藥物警戒快訊。但官方此后并未有任何正式的法規(guī)和修改意見，也沒有任何限制措施。

對此，國內(nèi)很多醫(yī)生并不意外。

“國外并不是下架或者退市，而是提醒大家警惕風險，謹慎應(yīng)用。”北京人民解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科文軍寶醫(yī)生說，多潘立酮國內(nèi)已上市多年，屬于臨床常用藥物，實際效果也不錯，因此使用者很多。但他幾年前就已經(jīng)關(guān)注到了存在的問題，也分享過相關(guān)研究提醒大家注意。

“發(fā)出警告不代表不能用。我們會更小心。”北京和睦家康復醫(yī)院藥房主任冀連梅告訴南方周末記者。國外普遍認可的是，因該藥物可產(chǎn)生與心臟相關(guān)的不良反應(yīng)，在治療惡心和嘔吐時應(yīng)小劑量應(yīng)用，且療程控制在1周以內(nèi);成人推薦劑量為10mg，每日至多3次。60歲以上且日劑量大于30mg的患者，產(chǎn)生副作用風險更高;對于肝功能中度或重度受損者及已經(jīng)存在心電活動異?；蛐穆僧惓Ｕ邞?yīng)當禁用。

對此，西安楊森回應(yīng)南方周末記者，“基于對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的全面分析，我們相信，在嚴格遵照說明書使用的情況下，嗎丁啉?多潘立酮是具有較好的獲益風險比和良好耐受性的有效藥物，并且適宜作為非處方藥使用。”

而針對歐盟等地區(qū)的限制令，西安楊森相關(guān)負責人認為這源于多潘立酮在當?shù)嘏鷾实膭┝枯^高而做的調(diào)整，“嗎丁啉在國內(nèi)獲批的劑量一直是歐盟推薦的成人每次10毫克”。

“嗎丁啉在全球擁有超過37年的安全性(藥物警戒)數(shù)據(jù)，全世界約有超過14億人次使用過嗎丁啉。”西安楊森在回復中強調(diào)。

作為明星藥，西安楊森嗎丁啉胃動力藥的廣告，遍布中國的大街小巷。但對于其不良反應(yīng)的監(jiān)管，卻相應(yīng)滯后。(視覺中國/圖)　　巧妙定位治“消化不良”

藥師們十分關(guān)注藥品不良反應(yīng)的動態(tài)。冀連梅說，她在好幾年前就已經(jīng)看到了國外的藥物警戒，和睦家醫(yī)院幾乎不用這類藥物了，即便用也是“最短療程，最小劑量”。但在國內(nèi)大部分醫(yī)院，醫(yī)生開藥受到以藥養(yǎng)醫(yī)體制的影響，以及患者意見的左右，它的使用仍十分普遍。

嗎丁啉的暢銷在于它極其準確的定位與深入人心的廣告宣傳。盡管早已過了專利期，國內(nèi)也出現(xiàn)了多種多潘立酮的仿制藥，但嗎丁啉的明星藥地位不可撼動。2015年度，中國非處方藥物協(xié)會公布了中國非處方藥的化學藥綜合排名，其中消化類藥品中排名第二的即為嗎丁啉。

1989年時，嗎丁啉在比利時、英國、荷蘭市場上只作為止吐藥銷售，年銷售額很低。對比鮮明的是，德國、法國、意大利、加拿大則將嗎丁啉作為治療消化不良的藥物推廣，卻銷售得非常成功。

在中國也是如此，最初以止吐藥物上市時，年銷售額不到10萬，廠家重新將藥物定位到治療“消化不良”，銷售額每年以數(shù)倍速度增長，成為一個以十億計的市場——這也成為藥企市場部的經(jīng)典成功案例。

這得益于嗎丁啉在中國的非處方藥地位。

非處方藥(over the counter，OTC)是指由藥品監(jiān)管部門公布，不需要憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師和助理執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方，消費者可自行判斷、購買和使用的藥品。此類藥物，一般被認為是經(jīng)過長期應(yīng)用、確認有療效、質(zhì)量穩(wěn)定、非醫(yī)療專業(yè)人員也能安全使用。

這意味著，OTC藥物的銷售和使用有著很大的自由。不少患者頭疼腦熱就自己去藥店買藥，遇到的藥店藥師不僅不會強調(diào)服藥注意事項，還會為增加銷售額而多賣幾盒。經(jīng)常自己去藥店購買嗎丁啉的老袁回憶，他在醫(yī)院就診時，從沒有被醫(yī)生問過自己是否有心臟方面的問題，也沒有被告知嗎丁啉的不良反應(yīng)。

廣告的傳播讓嗎丁啉的效果深入人心。中國規(guī)定：處方藥只準在專業(yè)性醫(yī)藥報刊進行廣告宣傳，非處方藥經(jīng)審批可以在大眾傳播媒介進行廣告宣傳。這也讓嗎丁啉的廣告風行多年，并取得了深厚的社會影響力。

“現(xiàn)有的廣告涉嫌誤導消費者，很容易讓消費者產(chǎn)生一種印象，即飯后不消化就吃嗎丁啉。”冀連梅說，廣告宣傳會在很大程度上影響患者的用藥行為。

南方周末記者在國內(nèi)嗎丁啉2015年10月20日修訂的說明書上發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)第五條增加了在某些人群心律失常和心源性猝死風險的說明，西安楊森的相關(guān)負責人說，這是他們2012年做的修改。但推薦療程仍是“在沒有咨詢醫(yī)師的情況下，不得超過14天”。

在適應(yīng)證上，相對于歐美國家規(guī)定的“僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀”而言，我國仍為“消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛”。

冀連梅建議，和嗎丁啉一樣含多潘立酮成分的藥品應(yīng)該撤銷面向公眾的廣告宣傳，重新規(guī)范適應(yīng)證，修訂藥品說明書，并在醫(yī)務(wù)人員的指導下使用。“按照現(xiàn)在的風險警示，多潘立酮應(yīng)該作為處方藥管理。”

“國家沒出意見，公司自然就更不會主動去做限制了。”前西安楊森一位內(nèi)部員工對南方周末記者說，嗎丁啉的不良反應(yīng)和在全球的限制，公司上下都十分清楚，并且每幾年都會被報道和關(guān)注，但風頭過去，就不了了之了。

存在缺陷的不良反應(yīng)上報機制

檢索公開報道發(fā)現(xiàn)，嗎丁啉的不良反應(yīng)案例并不多，從未上過我國權(quán)威的不良反應(yīng)信息通報，醫(yī)生群體的態(tài)度也普遍認為該藥較為安全。

一位消化內(nèi)科主治醫(yī)師回憶，2014年，當他第一次得知美國并沒有批準多潘立酮上市后，十分驚訝，并表示自己一直感覺促胃動力藥肯定副作用小，沒少建議病人常備(多潘立酮)用來治療消化不良——存在這樣理解的醫(yī)生不在少數(shù)。

中國藥學會藥物流行病學專業(yè)委員會副主任委員曾繁典教授曾對媒體表示，由于在藥物不良反應(yīng)權(quán)威信息通報中，多潘立酮并無心臟病方面不良反應(yīng)提示的文件，且它在中國是一個應(yīng)用很久的品種，其安全性、有效性以及臨床醫(yī)生的推薦力度都比較高。所以，盡管我國會對此藥物安全性加倍重視，但歐盟的建議不會對有關(guān)部門產(chǎn)生政策性影響。

曾繁典解釋，綜合其主編的《藥物流行病學》和《醫(yī)藥導報》雜志對多潘立酮不良反應(yīng)的回顧性分析研究，得出結(jié)論，該藥物的不良反應(yīng)主要集中在輕微的消化道和中樞神經(jīng)不良反應(yīng);國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的60期藥品不良反應(yīng)通報信息中，也沒有多潘立酮心臟病風險不良反應(yīng)的報告。他希望患者不要產(chǎn)生恐慌心理，同時也要相信中國的監(jiān)測數(shù)據(jù)，相信監(jiān)管部門對藥物安全性的重視程度。

但這樣的“相信”可能有些盲目。文軍寶醫(yī)生分析，原因很多，其中重要的一點便是，“我國的不良反應(yīng)監(jiān)測不健全，缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)支撐。”

變更藥品的處方和非處方屬性，需要由國家食藥監(jiān)總局組織專家進行審評，并經(jīng)過科學認證才有可能，認證的基礎(chǔ)便是基于現(xiàn)有的不良反應(yīng)上報體系。“如果一個藥品的風險不可控，是可以修改適應(yīng)證或者調(diào)回處方藥的。”一位接近國家食藥監(jiān)總局的核心專家告訴南方周末記者。

不過，他對此表示悲觀，“咱們國家的OTC藥物管理非常混亂，甚至連專業(yè)的審評團隊都沒有，靠臨時專家開會決定，出現(xiàn)什么狀況都不意外。”

這位專家去年參加過其中一次評審會，會上，大家在討論某種藥品的安全性問題，引用數(shù)據(jù)說，“該藥在我國不良反應(yīng)報告系統(tǒng)僅報告了9例不良反應(yīng)”。結(jié)論就此得出，“這種藥在中國不良反應(yīng)很少，可以轉(zhuǎn)為OTC藥品。”但他當即在互聯(lián)網(wǎng)上檢索發(fā)現(xiàn)，僅河南一家醫(yī)院就報道了13例不良反應(yīng)。

“真是打不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的臉。”他感嘆說。

每百萬人口平均報告數(shù)量是國際上衡量一個國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作水平的重要指標之一。嚴重不良反應(yīng)報告是發(fā)現(xiàn)藥品安全風險的重要信息。

2016年7月，國家食藥監(jiān)總局剛發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2015年)》顯示，2015年，全國不良反應(yīng)報告139.8萬份，較2014年增長5.3%。

其中，新的和嚴重藥品不良反應(yīng)報告39.3萬份，占同期報告總數(shù)的28.2%。——但按照世界衛(wèi)生組織的要求，每100萬個病例的不良反應(yīng)報告不應(yīng)少于300份，其中新的和嚴重不良反應(yīng)報告則不低于1/3，我國一直未達標。

而以英國為例，2011-2012年自發(fā)報告的嚴重報告比例達到94%。

“不良反應(yīng)報告的價值就在于其中嚴重不良反應(yīng)的比例，湊數(shù)是沒有用的。”衛(wèi)計委全國合理用藥監(jiān)測網(wǎng)專家孫忠實稱，嚴重不良反應(yīng)的樣本不足導致中國至今沒有拿出一個像樣的藥品監(jiān)測結(jié)果警示全球，對于藥品撤市都是參照美國FDA或歐洲藥品委員會的結(jié)論行事。

在美國，90%的藥品不良反應(yīng)來源于制藥企業(yè)。他們設(shè)有專門的機構(gòu)和人員收集不良反應(yīng)病例。一旦發(fā)現(xiàn)藥品出現(xiàn)意外的有害反應(yīng)時，即會采取有效措施。

遺憾的是，我國八成以上的不良反應(yīng)，則以醫(yī)療機構(gòu)報告為主，藥品生產(chǎn)企業(yè)報告只占1.4%，經(jīng)營企業(yè)報告占16%，個人及其他來源的報告占0.4%。

因此，患者購買OTC的藥品更難有渠道上報不良反應(yīng)。南方周末記者針對“嗎丁啉的不良反應(yīng)信息如何搜集”專門詢問了西安楊森相關(guān)負責人，但該負責人以“所在部門不太清楚”為由并未給出答案。

“我國企業(yè)的不良反應(yīng)報告系統(tǒng)，基本屬于沒有。原因很復雜，現(xiàn)行的醫(yī)藥銷售體系并沒有和不良反應(yīng)報告進行捆綁，很多企業(yè)甚至擔心一旦上報，會影響該類藥品的銷量。加之不良反應(yīng)的收集也需要成本。”一位臨床藥物研究專家告訴南方周末記者。

檢索學術(shù)期刊不難發(fā)現(xiàn)，被西方報告的不良反應(yīng)在我國也有出現(xiàn)，相當多的學術(shù)論文在探討此問題，其中一些是對嚴重不良反應(yīng)的個案分析。湖北省襄陽市中心醫(yī)院藥學部張雅稚等人在2015年發(fā)表了多潘立酮不良反應(yīng)102例文獻分析，認為多潘立酮所致的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等。臨床應(yīng)重視多潘立酮的副作用，注意合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

天津市某醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員胡明在看到新聞后，回憶起自己僅有的一次服用嗎丁啉的經(jīng)歷，確信自己出現(xiàn)了典型的不良反應(yīng)。他因為消化不良而吃了嗎丁啉，但吃了藥之后，心慌頭暈不舒服。“當時就看了說明書的不良反應(yīng)，都能對得上，所以印象很深，此后再也沒吃過。”

但，像無數(shù)胡明這樣的不良反應(yīng)，幾乎從未被記錄。